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2022年5月20日/醫麥客新聞 eMedClub News/--自單抗和雙抗相繼引爆腫瘤免疫治療的研發大潮以來，多治療靶點的協同成為下一個競爭焦點，三特異性抗作為更好整合協同效應靶點的實現途徑備受國內外制藥巨頭關注。

國內用于癌癥免疫治療的三特異性抗體研究也取得了新的突破，2022年5月14日，惠和生物技術（上海）有限公司（以下簡稱"惠和生物"）官宣其首個靶向CD19/CD3/CD28的三特異性抗體CC312獲得FDA默示許可，即將進入臨床試驗。這也是全球第三款基于CD28共刺激“第二信號”的三特異性抗體。

三特異性抗體異軍突起

截至目前，全球已累計100余款抗體藥物上市，其中阿達木單抗蟬聯藥王寶座多年，2021年年銷售額高達206.94億美元。但由于腫瘤的發病機制極為復雜，針對單一靶點的單抗藥物難以表現出足夠的治療效果，雙抗和三抗應運而生。近年來，雙抗藥物火熱升級，全球雙抗在研藥物近800個，涉及公司近400家。在目前上市銷售的4款雙抗中，2014年上市的安進博納吐單抗（CD3/CD19）在2021年也收獲4.72億美元的銷售額。國內也有諸多企業布局雙抗藥物，并且多家具有原創的雙特異抗體平臺，已經有超過100款雙抗在國內申報臨床，可以說雙抗的發展已經逐步進入高潮。隨著探索的推進與技術的創新，具有更多結合靶點的三特異性抗體研發也逐漸升溫。

雙抗在腫瘤免疫治療中存在三個重要作用機制——免疫細胞橋接、免疫細胞激活、雙信號通路阻斷，而三抗的出現使得抗體的組合更加豐富多樣，可以同時與靶細胞和效應細胞多個位點相互作用，從而增強對腫瘤細胞的殺傷能力。惠和生物此次獲批的CC312三抗就是與腫瘤靶抗原CD19結合的同時，通過與T淋巴細胞上的CD3和CD28兩個效應位點結合，從而達到招募并刺激雙信號通路激活效應T細胞，加強其識別、清除腫瘤細胞的能力。

▲ 惠和生物CC312結構

CD3是一個經典的信號靶點，目前在研的雙抗超過一半的抗體是通過CD3來激活T細胞，但與CAR-T細胞療法相比存在一定的差距。這其中的一個原因就來自于T細胞的“雙信號”刺激，除了CD3，另一個共刺激信號在T細胞釋放細胞因子、T細胞存活和分化等方面發揮著重要作用，CD28就是這樣一個共刺激信號。

2019年，賓大Carl June博士針對該研究在Nature上發文指出，三特異性抗體為抗癌免疫治療提供了第三條前進方向。采用同時活化T細胞上CD3/CD28雙信號的多功能分子可以有效活化T細胞，誘導記憶性T細胞增殖，防止T細胞無能，相對只有CD3活化信號的T-cell engager可能更有效維持細胞功能。

在目前已獲批的CAR-T療法中，可以觀察到腫瘤逃避免疫系統的機制與腫瘤微環境（TME）息息相關。在幾種實體瘤中，研究人員已經觀察到CD8+CD28- T細胞的積累。CD28是T細胞表面重要的第二信號分子，其分子的表達水平降低是免疫衰老的一個重要標志。此前的研究表明，通過TSA/CD3與TSA/CD28兩個雙抗的連用，TSA/CD28除了提升TSA/CD3對腫瘤的殺傷外，還提高了IFN-γ的釋放和CD4+、CD8+ T細胞的活性和增殖[3]。因此，同理，惠和生物的CD3/CD28/CD19三抗在一個空間水平上，實現了類似于CD19 CAR-T細胞療法的效果。但是可以預見的，與CAR-T細胞療法相比，抗體在制備及使用上將更有優勢。不僅可以降低生產成本提高患者的用藥率，也可縮短傳統細胞治療的等待周期，并進一步提升和保持T細胞的免疫活性。

但不可否認的是，對于CD28共刺激T細胞這一方案的潛在風險，仍是業內人士可能擔憂之處。此前就有報道稱CAR-T療法在患者體內引發細胞因子風暴（CRS），尤其是使用包含CD28作為共刺激結構域的CAR-T細胞治療的患者出現CRS癥狀較早，通常發生在CAR-T細胞給藥的第2天。所以不難令人質疑，惠和生物的CD3/CD28/CD19三抗是否也會存在CRS風險？但基于Sanofi關于CD38/CD3/CD28三抗的研究表明，當采用中等親和力的抗體（KD～20nM）時，可以平衡殺傷有效性與細胞因子大量釋放的安全性問題[1]。此外，賽諾菲研究發現，單價CD28特異性抗體不會誘發細胞因子風暴。所以這也應該會是惠和生物在這款三抗進行臨床試驗時會重點考慮的問題。

全球三抗發展趨勢

2019年，Sanofi的科學家在Nature Cancer描述了一款可使T細胞與骨髓瘤細胞緊密結合，并增強T細胞抗癌作用的三特異性抗體[1]。這款三特異性抗體同時靶向CD38、CD3以及CD28這三個靶點。而在今年2月23日，來自Sanofi的科學家們又帶來了一款HER2/CD3/CD28三特異性抗體研發方面的機理分析[2]。

這兩個產品都來自Sanofi的CODV-Ig平臺，同樣使用了CD3/CD28的雙信號。研究表明，除了利用CD8+ T細胞對腫瘤細胞進行直接殺傷外，CD28/CD3/HER2三抗還可以利用CD4+ T細胞抑制腫瘤的生長，使得腫瘤被劫持于G0/G1期；另外，CD4+ T細胞還可以利用獨立的機制對腫瘤細胞進行直接的殺傷，其殺傷在一定程度上依賴于TNF因子。

目前，全球基于CD3/CD28的三抗只有三個獲批臨床，且都處于臨床I期階段?；莺蜕锏腃C312作為其一，可見其前瞻性。

當然國內也有多家企業在其他靶點上布局三抗管線，且也都處于臨床前或臨床I期階段。

多靶點、多功能藥物是未來的發展趨勢，多特異性抗體也成為免疫治療研發領域的熱點，而平臺技術是進行藥物創新的關鍵。

惠和生物聚焦于多特異性抗體創新藥設計和開發，同樣擁有自己的三抗平臺——TriTE^TM（Tri-specific T-cell Engager），該平臺基于T細胞“雙信號”活化機制，采用共刺激信號作為第一刺激信號的“放大器”，實現對T細胞持續且充分的激活。

此次獲批臨床的CC312正來自于惠和生物的TriTE^TM平臺，根據其相關專利WO2018120843A1所述，CC312由三個靶向CD19，CD3和CD28的scFv串聯而成。CC312在靶向CD19的同時，在同一個抗體分子上還包含了可以同時激活T細胞上CD3和CD28的兩個功能片段，可以有效活化T細胞，誘導記憶性T細胞增殖，防止T細胞無能，相比只有CD3活化信號的雙抗而言，能夠更有效地維持細胞功能，CC312在針對血液瘤的臨床前研究中表現出顯著的藥效學作用及良好的安全性。

惠和生物多抗新藥未來可期

基于橋連免疫細胞和腫瘤細胞的機制，惠和生物已搭建了三大多抗新藥開發平臺，分別針對T細胞（TriTE^TM） 、NK細胞（CCNK^TM）和巨噬細胞（CCMφ^TM），利用同樣或相近多特異性抗體設計理念和CMC工藝平臺擴充研發管線。

在靶點選擇方面，惠和生物將對標全球領先的細胞療法或雙抗上市及候選產品。CC312已在臨床前實驗中表現出比雙抗上市產品更明顯的T細胞激活及增殖效果，誘導T細胞分化成記憶性T細胞亞群的能力也更強。因此，與雙抗相比，TRITE^TM平臺再多一條信號共刺激通路的情況下，避免了T細胞單信號激活后的耗竭/無能的產生，半衰期更長的情況下提供長時間的抗腫瘤效應，利于患者治療。與目前主流的二代CAR-T細胞療法相比，內源性的T細胞激活相比工程化體外制備T細胞的優勢明顯，在實體瘤的療效方面，抗體藥物將發揮可預期的良好應答，市場潛力巨大。同時，基于惠和的多個研發平臺優勢，未來可能會帶來針對更多抗原靶點、基于T細胞或NK細胞的多抗創新藥物。

參考資料：

[1]Lan Wu et al.Trispecific antibodies enhance the therapeutic efficacy of tumor-directed Tcells through T cell receptor co-stimulation. Nature Cancer(2019).

[2]Edward Seunget al. A trispecificantibody targeting HER2 and T cells inhibits breast cancergrowth via CD4cells. Nature(2022).

[3] Dimitris Skokos*, Janelle C. Waite, Lauric Haber et al. A class of costimulatory CD28-bispecific antibodies that enhance the antitumor activity of CD3-bispecific antibodies. Science Translational Medicine (2021).