2022-02-25 來源：醫藥時間
目前，人類癌癥免疫治療，在逆轉或者控制疾病上雖然已經取得顯著進展，但大多數惡性腫瘤疾病仍然難以進行免疫治療。
只針對一種特定抗原的抗體被稱為單克隆抗體，是第一種獲得廣泛臨床應用的癌癥免疫治療方法。研究者通過加工得到能識別兩個不同的分子靶點的抗體來提高治療作用。這些雙特異性抗體可同時與癌細胞和T細胞結合，這種結合可以引導T細胞向癌細胞釋放殺傷力，T細胞受到刺激后定向到特定的惡性細胞靶點。
近期，賽諾菲和美國國立衛生研究院開發了一種用于癌癥免疫治療的三特異性抗體，這一實驗成果見刊于Nature Cancer。
雙特異性抗體是我們比較熟悉的一種免疫治療方式，三特異性抗體則不然。三特異性抗體具有3個靶點：一個癌細胞，一個激活T細胞的受體，一個T細胞蛋白，促進T細胞對癌細胞的持久活性。
三特異性抗體作用機制（圖片來源：Nature)
研究者首先對特異性抗體的構型進行優化，選擇CD3為近端的結構形式進行后續實驗。在三種特異性抗體結合時，每種成分對T細胞的激活作用有以下順序：CD3>CD28>CD38。
不同構型特異性抗體監測；三特異性抗體的晶體結構及建模（圖片來源：Nature)
該三特異性抗體的亮點在于CD28的結合。
之前介紹TNG1412事件（點擊查看詳情）時，曾介紹：CD28是T細胞應答的關鍵共刺激因子，通過在專職抗原提呈細胞上與配體CD80和CD86相結合，對T細胞抗原受體進行抗原識別所產生的信號進行補充。
在這次的三特異性抗體中，CD28是作為蛋白質Bcl-xL表達的驅動劑，進而抑制T細胞的死亡，提高了T細胞的存活時間，增強癌細胞的持久殺傷力。
CD3的突變基本消除了細胞溶解，而CD38和CD28的無效突變雖然保留了一些作用，但是也顯著減少了殺傷力，與daratumumab（α-CD 38單克隆抗體）相比，三特異性抗體在體外具有更高的殺傷能力。
三特異性抗體裂解人源多發性骨髓瘤細胞（圖片來源Nature Cancer）
為了確定CD38/CD3×CD28三特異性抗體是否能增強細胞免疫功能，研究者在體外評價了擴增的T細胞表型，數據表明三特異性抗體刺激了TH1功能和保護性免疫應答，從而增強了體內抗腫瘤免疫。
CD28無效抗體的殺傷活性降低了30~100倍，敲除了CD28基因的KMS-11細胞上幾乎檢測不到CD28的表達，該細胞對T細胞細胞裂解減少10~100倍。
CD28無效突變三特異性抗體裂解人源多發性骨髓瘤細胞（圖片來源Nature Cancer）
在研究CD38/CD3×CD28抗體對體外培養的惡性骨髓瘤細胞的殺傷作用時，體外監測人PBMCs和RPMI 8226骨髓瘤細胞系，敲除了三種基因的陰性對照抗體在24h內幾乎未引起腫瘤細胞變化，而/CD3×CD28三特異性抗體誘導T細胞大量聚集，進而溶解腫瘤細胞。
另外，在三特異性抗體存在的情況下，劑量低至1μg/kg，腫瘤生長已受到明顯抑制。在人源化小鼠模型中，進一步評估抗CD28對體內療效的貢獻，CD28突變型特異性抗體對腫瘤生長抑制作用最差，顯示出CD28對體內抗腫瘤療效的顯著貢獻。
顯微鏡觀測以及動物模型體內監測（圖片來源Nature Cancer）
早在多年前，針對HIV疾病的治療，科學家嘗試抗體的雞尾酒療法（多種抗體組合使用），同時也催生了抗體改造的想法以進一步提高抗體的高效性和廣譜性。
與上面提到的癌癥治療的三特異性抗體相同的研發組織，美國國立衛生研究院(NIH)和賽諾菲公司，2017年研制了針對HIV疾病的三特異性抗體，并且在Science上進行了公開發表。
該團隊在實驗室進行了幾十種雙特異性抗體和三特異性抗體，最終找到了一種新型抗體：VRC01PGDM1400×10E8v4。
此團隊檢測三特異性抗體對獼猴的作用，每組8只獼猴，共3組，分別注射PGDM1400抗體，VRC01抗體以及三特異性抗體，五天后接種SHIV病毒。
僅接種PGDM1400抗體的8只猴子中的5只以及單獨接種VRC01抗體的猴子中的6只被SHIV感染了，但接種三特異抗體組的8只獼猴均未感染艾滋病病毒，這些數據證實了三特異性抗體的效力。
三特異性抗體結構以及動物實驗監測結果（來源Nature Cancer）
雖然CD38三特異性抗體尚未在人類中進行評估，但該抗體的初步特征以及先前在獼猴中描述的HIV治療方法告示著癌癥三特異性抗體明媚的未來。將多特異性用于癌癥免疫治療，簡化臨床發展，有助于合理設計治療多種癌癥的改良療法。
三特異性抗體可以提供一種精確組合免疫調節信號的方法，這可能比單獨、單特異性免疫調節抗體的系統聯合使用更安全、更有效。
參考資料
1.Xu L, Pegu A, Rao E, et al. Trispecific broadly neutralizing HIV antibodies mediate potent SHIV protection in macaques[J]. Science, 2017,358(6359):85-90.
2.Wu L, Seung E, Xu L, et al. Trispecific antibodies enhance the therapeutic efficacy of tumor-directed T cells through T cell receptor co-stimulation[J]. Nature Cancer, 2019.
3.Lee, D. W., et al.Trispecific antibodies offer a third way forward for anticancer immunotherapy. Nature ,2019,25(4):625-638.
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